從克到幾百公斤再到噸級生產，連續流工藝是如何放大的？

一、背景介紹

相比于傳統的釜式反應工藝，連續流工藝具備高效，節能，安全，無放大效應等系列優勢。因此，小分子API的連續流制造被*為會帶來巨大的經濟效益，特別是涉及危險的強放熱反應以及難于放大的過程。

此外，由于連續流反應器具有相當的穩定性，操作全自動化，自動記錄等優點。且具有很強的數據追溯性，便于品質管理，受到了FDA的青睞。

Vaborbactam是Rempex醫藥公司發現的一種環硼酸β-內酰胺酶抑制劑。Rempex 公司現在是Melinta Therapeutics （美利達醫療）的一部分。Vaborbactam與Meropenem （美羅培南）合用，近被批準用于治療復雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商業名稱 “Vabomere” 。

α-氯代烷基硼酸酯4，作為β-內酰胺酶抑制劑（Vaborbactam）的一個重要中間體，一直以來主要是通過Matteson反應合成的，機理如下：

二、小試連續流探索

這是一個典型的低溫反應、反應速度快、放熱量大。其傳統釜式工藝存在反應收率低，過程難控制以及放大困難等問題。作者尋求連續流，希望借此找到解決方案。對于如何實現連續流合成及后處理，作者設計了如下的一套Matteson反應的連續流工藝，具體如下：

作者對比了連續流工藝和傳統釜式工藝在收率上的差異。

從結果可以看到，連續流工藝可以達到90%的收率，而釜式結果只能達到75%。

前途是光明的，連續流讓作者看到了希望，但道路是曲折的。由于后處理過程中氯化鋅淬滅會有固體析出，且放熱明顯，會導致兩個問題：1）連續流工藝會堵塞；2）非對映異構體含量會增加。因此，作者對后處理淬滅工藝進行了研究，具體如下：

如上圖所示，反應液經反應器R3后，直接進入淬滅模塊，這里作者嘗試了兩種淬滅工藝：  連續循環淬滅和連續攪拌罐串聯淬滅，并對其結果進行了比較，結果如下：

三、中試放大

解決了小試研究的技術問題，作者對該工藝進行了中試放大。

從表3可以明顯看出，流動反應器可以長時間連續操作，證明了裝置的穩定性，并提供具有高收率（>90%）和高選擇性（非對映體比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者決定將這一進程進一步擴大到商業規模。

四、商業化規模生產

在做了充分準備的情況下，該公司在其中一個制藥生產設施上組裝并運行了生產規模的流動反應裝置。利用該設備，連續生產了幾百公斤中間體4，純度和收率都很高。

為了進一步提高生產率，又安裝了第二條相同流量的反應器裝置。通過這兩組裝置，根據需要，一次可生產幾噸質量相同的中間體4。

該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

從表4可以看出，分離出的產品純度很高，先進的實驗室設備的結果在生產規模上復制得非常好。通過對生產過程中氯化鋅急冷的控制，進一步提高了非晶比。此外，該產品可以分離出非常好的收率，證明了流動反應器對該工藝的可行性。

五、實驗總結：

•通過連續流合成搭配連續循環淬滅后處理工藝，Matteson反應從復雜的釜式工藝轉化為連續流生產，提高了反應收率和選擇性。

•更重要的是大大提高了反應的可放大性和安全性。

•該連續流工藝*符合cGMP生產。該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術為其他的API生產提供了一個全新的方向。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019