【新案例】產能700倍提升！不可不知的醇醛氧化新工藝！

背景介紹

酮類和醛類化合物在生物化學和香料工業中占有重要地位，通常是有機合成的關鍵中間體。常見的是將醇直接氧化產生酮和酯。

常用的氧化劑包括氯鉻酸吡啶(PCC)、Jones試劑、重鉻酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins試劑。這些試劑或具有毒性或對環境不友好，與之相比，在相轉移催化劑（PTC）作用下，使用次氯酸鈉氧化醇類化合物具有以下優點：

• 原料成本低；
• 反應條件溫和；
• 能快速、高產地氧化伯、仲醇和醛；
• 無重金屬污染。

應用該試劑氧化醇類的可行性很早之前就得到了證實，Lee和Freedman利用次氯酸鈉進行醇的兩相催化氧化研究。

該類反應使用間歇反應器進行放大有較多問題

• 由于反應速率受反應器的大小、形狀和攪拌速率等影響，通常收率較低；
• 換熱效率較低，局部的熱量很容易導致氧化劑的熱降解；
• 氧化反應，存在安全隱患。

緩解上述挑戰的有效方法之一是使用連續流微反應器(圖1a)

• 連續流微反應器可以提供更好的傳質和傳熱；
• 無放大效應（康寧反應器具有）；
• 持液量相對較低，安全性高。

Yanjie Zhang等人使用康寧微通道反應器，選擇了三個PTC催化次氯酸鹽氧化反應來驗證該氧化反應從微量到中試級別的放大效果。結果顯示：

• 從流速每小時幾微升的反應器放大到每分鐘幾十毫升的康寧反應器均能獲得較好的反應效果；
• 氧化反應的生產效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續放大生產的方法;
• 從螺旋微反應器優化條件通過康寧反應器放大通量提高了700倍，無明顯放大效應。

 實驗簡介

Yanjie Zhang等人使用康寧公司生產的低流量反應器（LFR）和高通量反應器G1（AFR）（圖1b、c）進行實驗.，選擇了三個PTC催化次氯酸鹽氧化反應來驗證該氧化反應從微量到中試級別的放大效果。

 圖1、 各種微反應結構

（a）螺旋設計微反應器和螺旋反應器內丁醇/水的流動模式

（b）康寧LFR套裝

（c）康寧AFR裝置和AFR模塊內正己烷/水的流動模式

結果顯示：

• 在康寧微反應器中，從小試到中試其傳質和傳熱效率并未發生明顯改變;
• 氧化反應的生產效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續放大生產的方法;　
• 數據表明在從螺旋微反應器到LFR再到AFR的不同型號的反應器，生產效率提高了700倍，而沒出現明顯放大效應。

關于傳質傳熱的分析：

在康寧微通道反應器*的心形混合通道內反應物料快速流動，進行有效的非均相混合，有機相在水相中迅速分散成小液滴，從而產生較高的傳質速率，所以其非均相流體的效率比螺旋盤管反應器更高（見圖2）。

圖2、用水從正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流動中單個模塊停留時間與傳質系數（kLa）的關系

在這些反應模塊中，反應區夾在兩個玻璃傳熱板之間，傳熱路徑變短，傳熱性能得到了很大的改善。

圖3. 康寧反應器反應模塊結構

二、實驗過程

作者在小范圍內進行了PTC催化的次氯酸鈉溶液氧化反應的嘗試（方案1），

•在螺旋微型反應器（圖1a）中進行反應條件優化；

•隨后將反應工藝條件在到康寧LFR和G1反應器中進行放大研究；

圖4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）C7H6O氧化反應條件的優化

1-苯基乙醇的氧化

初步試驗表明，有效的加速反應的方法是將水相的pH值調整到9.3-9.5（圖5a）。在該pH范圍內，大多數次氯酸鹽陰離子被質子化并形成次氯酸，然后用相轉移催化劑將其萃取到含有次氯酸鹽陰離子的有機相中，從而顯著提高反應速率。

• 使用14.6%次氯酸鈉溶液與飽和碳酸氫鈉，很容易獲得pH 9.3～9.5的反應體系，這是一個比氫氯酸和乙酸效率更高的反應體系。飽和次氯酸鈉溶液具有較高的離子強度，有助于有機鹽從水相萃取到有機相　
• 在相同的停留時間下，由于比表面積的增加，水相流速和有機相流速的比值(QA/QO)在控制整個反應速率方面也起著重要作用，因此隨著QA/QO 的增加，傳質速率有所提高(見圖3b)。
• 與螺旋反應器相比，康寧LFR系列具有更高的生產率，因為LRS持液體積較大，在相同的停留時間內，它的流量更高。

圖5. （a） 螺旋微反應器中1-苯乙醇在不同反應條件下的停留時間與轉化率的關系（方案1a）。（b） 康寧AFR和螺旋微反應器中1-苯乙醇停留時間為1分鐘的氧化轉化率與流量比（QA/QO）的關系。1-苯乙醇濃度為0.8 M，NaOCl濃度為2 M。菱形，螺旋微反應器（pH 9，τ=1 M in）；方塊，康寧LFR（pH 9，τ=1 min）。

3-硝基芐醇的氧化

在甲醇存在下，3-硝基芐醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反應中，醇首先被氧化成相應的醛，醛與甲醇迅速形成半縮醛，并進一步氧化成相應的甲酯。

• 該反應受pH影響大，實驗合理的條件是pH為9−9.5，水相與有機相比為2：1，濃度和停留時間分別為0.8M和1.5min。
• 在康寧LRS和AFR反應器上，3-硝基芐醇氧化反應的停留時間在1min時產能達到大，效率明顯優于螺旋微反應器。

C7H6O的氧化

在甲醇存在下，C7H6O可以直接氧化為苯甲酸甲酯，而不需要經過酸的過渡態( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究發現，一旦轉化率達到60%，反應會停止。

• 用甲醇取代乙酸乙酯作為溶劑，反應能夠*進行
• 反應是均相，無需相轉移催化劑
• C7H6O的氧化在2.7min內在康寧反應器中可以100%轉化，而在螺旋微反應器中3min后轉化率僅為90%(圖6c)

圖7. 螺旋微反應器與康寧LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基芐醇和(C)C7H6O的轉化率和收率比較；藍色，轉化率（%)；紅色，產品收率(%）

實驗總結

•作者使用次氯酸鈉溶液做了三種底物的氧化反應，從螺旋微反應器優化到康寧LFR和AFR系統均獲得了較好的結果；

•這些物質的氧化反應為非均相反應，通過微反應器增強傳質可以提高反應效果；

•工藝過程中替換溶劑或者使用傳質更好的反應結構單元都可以起到提高傳質的作用；

•和傳統微反應器相比，康寧反應器可以實現更高的轉化率且單臺反應器可以獲得更高的通量（生產效率）；

•從螺旋微反應器到康寧G1反應器通量提高了700倍，同時保持了良好的傳質傳熱效果。

參考文獻：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476−1481