什么是點(diǎn)擊化學(xué)？“點(diǎn)擊化學(xué)”是2001年由Sharpless教授提出，希望通過簡單的方法，把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應(yīng)有張力環(huán)親電試劑的親核開環(huán)反應(yīng)、羰基化合物溫和的縮合反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)（以疊氮化物和炔的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)）等。

　　

　　隨著越來越多的科研人員進(jìn)行這方面的研究，點(diǎn)擊化學(xué)已經(jīng)被廣泛用于生物分子、表面、顆粒和有機(jī)化合物的改性等，在生物標(biāo)記、藥物合成、新材料合成等領(lǐng)域獲得了實(shí)際應(yīng)用。下面，康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司就來講解點(diǎn)擊化學(xué)結(jié)合微通道反應(yīng)器連續(xù)合成盧非酰胺的詳細(xì)步驟。

　　

　　一、中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動(dòng)合成

　　

　　在反應(yīng)在室溫下，使用微通道反應(yīng)器，僅需要1分鐘，即可實(shí)現(xiàn)原料8的100%轉(zhuǎn)化。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物，長時(shí)間儲存有風(fēng)險(xiǎn)，適合原位制備、原位反應(yīng)（消耗）。

　　

　　二、中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動(dòng)合成

　　

　　在0℃條件下（間歇釜反應(yīng)溫度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)器中停留時(shí)間5分鐘，獲得了>95%的轉(zhuǎn)化率。丙炔酰胺是一類不穩(wěn)定中間體，容易發(fā)生聚合反應(yīng)。

　　

　　三、點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（[3+2]環(huán)加成反應(yīng)）

　　

　　在獲得了前面兩個(gè)中間體的連續(xù)化合成工藝后，作者采取匯聚式合成的方法，在微通道反應(yīng)器上將兩步反應(yīng)所得中間體原位進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（[3+2]環(huán)加成），即獲得產(chǎn)品盧非酰胺。

　　

　　對點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化，考察了反應(yīng)器材質(zhì)、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間、反應(yīng)壓力等條件。然后再使用銅材質(zhì)的反應(yīng)器，在110℃溫度和100psi壓力下，反應(yīng)6.2分鐘，獲得了98%的HPLC收率。其反應(yīng)停留時(shí)間為11分鐘，總分離收率高達(dá)92%。

　　

　　采用微通道反應(yīng)器技術(shù)實(shí)現(xiàn)了疊氮化合物和不穩(wěn)定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗，提升了反應(yīng)的安全性和收率。